Đái tháo đường (DM), còn được gọi đơn giản là bệnh tiểu đường, là một rối loạn chuyển hóa phức tạp đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết, một tình trạng bất thường về mặt sinh lý biểu hiện bằng mức đường huyết tăng cao liên tục. Tăng đường huyết là kết quả của sự bất thường trong tiết insulin hoặc hoạt động của insulin hoặc cả hai và biểu hiện theo cách mãn tính và không đồng nhất dưới dạng rối loạn chuyển hóa carbohydrate, chất béo và protein. Bệnh đái tháo đường tiến triển với cơ chế bệnh sinh phức tạp và biểu hiện đa dạng.

Tăng đường huyết và các rối loạn chuyển hóa carbohydrate, chất béo và protein liên quan ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể và làm gián đoạn hoạt động bình thường của chúng. Những rối loạn này tiến triển dần dần và chủ yếu phát sinh do tác động bất lợi của tăng đường huyết và các bất thường chuyển hóa liên quan đến cấu trúc và hoạt động bình thường của mạch máu nhỏ và mạch máu lớn, nằm ở cốt lõi của cấu trúc cơ quan và chức năng trên toàn bộ cơ thể. Sự gián đoạn về cấu trúc và chức năng trong hệ thống mạch máu của cơ quan dẫn đến các biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn. Tổn thương cơ quan, rối loạn chức năng và cuối cùng là suy cơ quan là đặc điểm của các biến chứng này và ảnh hưởng đến các cơ quan trong cơ thể, bao gồm mắt, thận, tim và dây thần kinh. Các biến chứng liên quan đến mắt dẫn đến bệnh võng mạc tiến triển thành mù lòa. Các biến chứng liên quan đến thận dẫn đến bệnh thận và suy thận tiềm ẩn. Các biến chứng liên quan đến tim bao gồm tăng huyết áp và bệnh tim mạch vành. Các biến chứng liên quan đến thần kinh dẫn đến bệnh thần kinh, có thể là bệnh thần kinh tự chủ và/hoặc thần kinh ngoại biên. Rối loạn chức năng tim mạch, tiêu hóa và tiết niệu sinh dục (bao gồm cả tình dục) là những biểu hiện đặc trưng của bệnh lý thần kinh tự chủ, trong khi nhiễm trùng bàn chân bao gồm loét đòi hỏi phải cắt cụt và bàn chân Charcot (bệnh xương khớp) thường liên quan đến bệnh lý thần kinh ngoại biên lâu dài. Bệnh mạch máu não, bệnh động mạch ngoại biên và bệnh tim mạch vành, được gọi chung là bệnh tim mạch xơ vữa động mạch, thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường và là một trong những nguyên nhân chính gây ra bệnh tật và tử vong liên quan đến bệnh đái tháo đường.

PHÂN LOẠI VÀ SINH LÝ BỆNH LÝ

Đái tháo đường được đặc trưng bởi quá trình sinh bệnh phức tạp và biểu hiện đa dạng và do đó, bất kỳ phân loại nào của rối loạn này đều là tùy ý và thường bị ảnh hưởng bởi các điều kiện sinh lý có tại thời điểm đánh giá và chẩn đoán. Phân loại hiện đang được sử dụng dựa trên nguyên nhân, quá trình sinh bệnh của bệnh và hữu ích trong việc đánh giá lâm sàng bệnh và để quyết định liệu pháp cần thiết. Theo phân loại này, bệnh đái tháo đường có thể được chia thành bốn loại hoặc nhóm chính:

• Bệnh đái tháo đường loại 1 (T1DM),
• Bệnh đái tháo đường loại 2 (T2DM),
• Đái tháo đường thai kỳ (GDM) và
• Bệnh đái tháo đường gây ra hoặc liên quan đến một số tình trạng, bệnh lý và/hoặc rối loạn cụ thể

Phân loại đái tháo đường

1. Bệnh đái tháo đường típ 1

T1DM, còn được gọi là DM loại 1A hoặc theo danh pháp trước đây là đái tháo đường phụ thuộc insulin (IDDM) hoặc đái tháo đường khởi phát ở tuổi vị thành niên, chiếm khoảng 5–10% trong số tất cả các trường hợp đái tháo đường. Đây là một rối loạn tự miễn dịch đặc trưng bởi sự phá hủy tế bào β tuyến tụy do tế bào T trung gian, dẫn đến thiếu hụt insulin và cuối cùng là tăng đường huyết. Cơ chế sinh bệnh của bệnh tự miễn dịch này, mặc dù vẫn chưa được hiểu đầy đủ, đã được phát hiện là chịu ảnh hưởng của cả yếu tố di truyền và môi trường. Tốc độ phát triển của bệnh tự miễn dịch đặc hiệu tế bào β tuyến tụy này và bản thân rối loạn này diễn ra nhanh chóng ở hầu hết các trường hợp như ở trẻ sơ sinh và trẻ em (khởi phát ở tuổi vị thành niên) hoặc có thể diễn ra dần dần như ở người lớn (khởi phát muộn).

Sự thay đổi về tốc độ phá hủy tế bào β tuyến tụy do miễn dịch thường xác định sự tiến triển cuối cùng của bệnh này. Trong một số trường hợp, trẻ em và thanh thiếu niên, sự phá hủy tế bào β và suy giảm sau đó xảy ra đột ngột, có thể dẫn đến nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA), thường được mô tả là biểu hiện đầu tiên của bệnh. Ở những người khác, bệnh tiến triển rất chậm với mức tăng nhẹ đường huyết lúc đói, chuyển sang dạng tăng đường huyết nghiêm trọng có hoặc không có nhiễm toan ceton, chỉ khi có tình trạng căng thẳng về mặt sinh lý như nhiễm trùng nặng hoặc khởi phát các rối loạn khác. Trong một số trường hợp khác, bao gồm cả người lớn, tế bào β có thể duy trì một số chức năng để chỉ tiết ra lượng insulin đó, chỉ đủ để ngăn ngừa nhiễm toan ceton trong nhiều năm. Tuy nhiên, do tình trạng thiếu hụt insulin tiến triển, những người này trở nên phụ thuộc insulin với sự xuất hiện của tình trạng tăng đường huyết nghiêm trọng và nhiễm toan ceton sau đó. Mặc dù loại bệnh đái tháo đường này có sự tiến triển khác nhau, những cá nhân bị ảnh hưởng ở giai đoạn đầu hoặc giữa hoặc thậm chí ở giai đoạn sau của cuộc đời đều bị thiếu hụt insulin nghiêm trọng hoặc hoàn toàn và phụ thuộc vào phương pháp điều trị insulin để sống sót. Tình trạng thiếu hụt insulin nghiêm trọng hoặc hoàn toàn này bất kể xảy ra ở bất kỳ độ tuổi nào đều biểu hiện dưới dạng nồng độ peptide C trong huyết tương thấp hoặc không phát hiện được.

T1DM là một rối loạn tự miễn được đặc trưng bởi một số dấu hiệu miễn dịch, đặc biệt là các tự kháng thể. Các tự kháng thể này có liên quan đến sự phá hủy tế bào β do miễn dịch, đặc trưng của bệnh này. Các tự kháng thể bao gồm các tự kháng thể decarboxylase axit glutamic (GADA) như GAD65, các tự kháng thể tế bào đảo tụy (ICA) đối với các protein tế bào chất của tế bào β như các tự kháng thể đối với kháng nguyên tế bào đảo tụy 512 (ICA512), các tự kháng thể đối với các phosphatase tyrosine, IA-2 và IA-2α, các tự kháng thể insulin (IAA) và các tự kháng thể chống chất vận chuyển kẽm (ZnT8). Ít nhất một trong những kháng thể tự miễn này có thể được sử dụng để chẩn đoán lâm sàng căn bệnh này nhưng thường thì nhiều hơn những dấu hiệu miễn dịch này đã được quan sát thấy ở khoảng 85–90% bệnh nhân mắc T1DM mới khởi phát. Trong số các kháng thể tự miễn này, GAD65 là kháng thể quan trọng nhất và có ở khoảng 80% tất cả những người mắc T1DM tại thời điểm chẩn đoán, tiếp theo là ICA có ở 69–90% và IA-2α được tìm thấy ở 54–75% tất cả những người mắc T1DM khi biểu hiện lâm sàng.

IAA là những dấu hiệu miễn dịch quan trọng có ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dễ mắc bệnh đái tháo đường và tỷ lệ mắc bệnh giảm dần khi tuổi khởi phát bệnh đái tháo đường tăng lên. Sự hiện diện của IAA ở những cá nhân này chưa từng được điều trị bằng insulin là dấu hiệu quan trọng cho thấy đang phát triển T1DM. IAA có ở khoảng 70% trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ tại thời điểm chẩn đoán. IAA cũng đóng vai trò ức chế quan trọng đối với chức năng insulin ở những bệnh nhân đang điều trị bằng insulin. Mặc dù thường không có ý nghĩa lâm sàng tuy nhiên, phản ứng miễn dịch này đã được quan sát thấy với các mức độ nghiêm trọng khác nhau ở ít nhất 40% bệnh nhân đang điều trị bằng insulin và do đó biểu hiện các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Các tự kháng thể này chủ yếu bao gồm các kháng thể immunoglobulin G đa dòng (IgG) và khác nhau về ái lực và khả năng liên kết của chúng đối với insulin. IAA có thể có ái lực insulin cao/khả năng liên kết insulin thấp hoặc ái lực insulin thấp/khả năng liên kết insulin cao. IAA có ái lực insulin thấp/khả năng liên kết insulin cao chịu trách nhiệm cho các biểu hiện lâm sàng. Ở nồng độ cao, sự liên kết của các kháng thể này với insulin sẽ ngăn ngừa hoặc làm chậm tác dụng của insulin và gây ra tình trạng tăng đường huyết đặc trưng trong giai đoạn ngay sau bữa ăn, dẫn đến nhu cầu insulin tăng đáng kể, sau đó là các đợt hạ đường huyết không thể đoán trước (hạ đường huyết sau bữa ăn) được quan sát thấy sau đó.

Các tự kháng thể này có tầm quan trọng về mặt lâm sàng và chẩn đoán trong một số trường hợp, đặc biệt là ở người lớn, với bệnh khởi phát muộn, khi sự phá hủy các tế bào β tuyến tụy xảy ra ở tốc độ rất chậm và bệnh thường ngụy trang như ở T2DM. Trong những trường hợp như vậy, các tự kháng thể này cho phép chẩn đoán chính xác rối loạn này là T1DM, thay vì T2DM phổ biến nhất. Loại bệnh đái tháo đường này thường được mô tả là “Bệnh đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn (LADA)”, còn được gọi là “bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin tiến triển chậm”.

LADA là dạng phổ biến nhất của bệnh đái tháo đường tự miễn khởi phát ở người lớn và chiếm 2–12% trong số tất cả các trường hợp đái tháo đường ở người lớn. Trong số các kháng thể tự miễn, GADAs là các dấu hiệu quan trọng và nhạy cảm nhất đối với LADA, tiếp theo là ICA. Tuy nhiên, IAA, các kháng thể tự miễn đối với tyrosine phosphatase—IA-2 và IA-2α, và tự kháng thể chống chất vận chuyển kẽm (ZnT8) được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc T1DM khởi phát ở trẻ vị thành niên hoặc trẻ tuổi chỉ có thể phát hiện được ở một số ít trường hợp mắc LADA. Trong một nghiên cứu về LADA (nghiên cứu Action LADA), GADAs là kháng thể tự miễn đặc hiệu bệnh đái tháo đường duy nhất được phát hiện ở 68,6% tổng số đối tượng được sàng lọc trong khi IA-2α và ZnT8A đại diện cho các phát hiện kháng thể tự miễn loại đơn ở 5% và 2,3% trong số tất cả các đối tượng nghiên cứu được sàng lọc. Trong cùng một nghiên cứu, hơn một loại tự kháng thể được phát hiện ở 24,1% đối tượng nghiên cứu. LADA đôi khi cũng được gọi là T2DM với ICA.

Bên cạnh sự phá hủy tế bào β tuyến tụy do miễn dịch đặc trưng, ​​một số rối loạn tự miễn khác bao gồm bệnh nhược cơ, bệnh Addison (suy tuyến thượng thận nguyên phát), bệnh celiac, thiếu máu ác tính, bạch biến, viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh Graves, viêm da cơ, viêm dạ dày tự miễn và viêm gan tự miễn đã được quan sát thấy với tỷ lệ mắc bệnh tăng ở những bệnh nhân mắc T1DM. Bản chất tự miễn của bệnh này và mối liên quan của nó với các tình trạng tự miễn khác chủ yếu bắt nguồn từ mối liên quan chặt chẽ của rối loạn này với kháng nguyên bạch cầu người (HLA), mối liên hệ của nó với gen DQA và DQB và ảnh hưởng trực tiếp của nó bởi gen DRB. Tất cả những điều này là vùng gen điểm nóng liên quan đến phản ứng miễn dịch bao gồm cả bệnh tự miễn. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen đã chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ của bệnh này với các haplotype HLA-DR3 và HLA-DR4 và mối liên hệ độc quyền của haplotype DR4-DQB1I0302 với sự phá hủy tự miễn dịch của các tế bào β. Giống như các bệnh khác, các haplotype HLA khác nhau này có thể làm tăng hoặc giảm khả năng mắc bệnh T1DM. Tuy nhiên, một số gen hoặc vùng gen không phải HLA cũng ảnh hưởng đến khả năng mắc bệnh này. Nổi bật nhất trong số đó là vùng gen insulin (INS), được chỉ định là IDDM2 nằm trên nhiễm sắc thể 11p5.5. Số lượng lặp lại song song thay đổi trong vùng khởi động của vùng gen này đã được quan sát thấy có ảnh hưởng đến khả năng mắc bệnh này. Bên cạnh IDDM2, CTLA-4, PTPN-22 và CD25 là những gen không phải HLA khác có liên quan đến bệnh. Những bệnh nhân mắc loại bệnh đái tháo đường này có thể bị béo phì nhưng hiếm khi bị béo phì tại thời điểm đánh giá và chẩn đoán.

Bệnh đái tháo đường vô căn

Đái tháo đường vô căn, còn được gọi là đái tháo đường loại 1B hoặc ICA âm tính, bao gồm các dạng đái tháo đường có biểu hiện tương tự như T1DM nhưng đặc trưng bởi rối loạn chức năng tế bào β không miễn dịch mà không có bất kỳ liên kết HLA nào được quan sát thấy không giống như T1DM và do đó, đôi khi nó cũng được mô tả là một loại DM riêng biệt. Loại đái tháo đường này biểu hiện một kiểu di truyền mạnh và chỉ được quan sát thấy ở một số ít bệnh nhân có nguồn gốc châu Á hoặc châu Phi-Caribbean. Nguyên nhân của đái tháo đường vô căn phần lớn vẫn chưa được biết rõ.

Bệnh này được đặc trưng bởi mức độ thiếu hụt insulin nghiêm trọng nhưng khác nhau (giảm insulin) có thể biểu hiện các kiểu từng đợt đi kèm với các mức độ nghiêm trọng khác nhau và DKA từng đợt. Do đó, những bệnh nhân này có thể cần liệu pháp thay thế insulin ban đầu nhưng nhu cầu về liệu pháp này có thể không phải là tuyệt đối và có thể thay đổi theo các kiểu từng đợt của tình trạng giảm insulin và nhiễm toan ceton đặc trưng của các dạng T1DM này.

2. Bệnh đái tháo đường típ 2

T2DM, còn được gọi là bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM) hoặc bệnh đái tháo đường khởi phát ở người lớn, theo danh pháp trước, chiếm khoảng 90–95% trong số tất cả các trường hợp mắc bệnh đái tháo đường. Loại bệnh đái tháo đường này được đặc trưng bởi hai bất thường chính liên quan đến insulin: kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào β. Kháng insulin là kết quả của sự gián đoạn các con đường tế bào khác nhau, dẫn đến giảm đáp ứng hoặc độ nhạy cảm của các tế bào ở các mô ngoại vi, đặc biệt là cơ, gan và mô mỡ đối với insulin. Trong giai đoạn đầu của bệnh, độ nhạy insulin giảm sẽ kích hoạt chức năng quá mức của tế bào β để đạt được sự gia tăng tiết insulin bù trừ nhằm duy trì đường huyết bình thường. Do đó, nồng độ insulin lưu thông cao hơn (tăng insulin máu) ngăn ngừa tăng đường huyết. Tuy nhiên, dần dần, sự gia tăng tiết insulin của tế bào β không thể bù đắp đủ cho sự giảm độ nhạy insulin. Hơn nữa, chức năng tế bào β bắt đầu suy giảm và rối loạn chức năng tế bào β cuối cùng dẫn đến thiếu hụt insulin. Kết quả là, đường huyết không còn duy trì được nữa và đường huyết tăng cao. Mặc dù nồng độ insulin giảm, nhưng trong hầu hết các trường hợp, việc tiết insulin là đủ để ngăn ngừa sự xuất hiện của DKA. Nhưng DKA có thể xảy ra trong các tình trạng căng thẳng nghiêm trọng như những tình trạng liên quan đến nhiễm trùng hoặc các tình huống bệnh lý sinh lý khác. DKA cũng có thể được thúc đẩy bởi việc sử dụng một số loại thuốc bao gồm chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose-2 (SGLT2), corticosteroid và thuốc chống loạn thần không điển hình (thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai). Trong trường hợp không có bất kỳ tình trạng căng thẳng sinh lý nghiêm trọng nào, bệnh nhân mắc T2DM thường không cần bất kỳ liệu pháp insulin nào cả tại thời điểm khởi phát bệnh và thậm chí sau đó, trong suốt cuộc đời của họ.

T2DM tiến triển rất chậm và không có triệu chứng, thậm chí có tình trạng tăng đường huyết nhẹ phát triển trong nhiều năm và do đó phần lớn vẫn chưa được chẩn đoán cho đến khi xuất hiện các triệu chứng kinh điển liên quan đến tình trạng tăng đường huyết nặng như sụt cân, suy giảm tăng trưởng, mờ mắt, tiểu nhiều và uống nhiều nước ở giai đoạn tiến triển của bệnh. Cơ chế sinh bệnh/nguyên nhân của dạng bệnh đái tháo đường này rất phức tạp và liên quan đến nhiều yếu tố đã biết và chưa biết, theo cách kết luận có thể được mô tả là sự kết hợp giữa khuynh hướng di truyền (đa gen) và ảnh hưởng mạnh mẽ của môi trường. T2DM thường liên quan đến tuổi tác ngày càng tăng, béo phì, tiền sử gia đình mắc bệnh đái tháo đường, ít vận động và áp dụng lối sống hiện đại: với đái tháo đường thai kỳ trước đó ở phụ nữ và với các tình trạng bệnh lý như tăng huyết áp và rối loạn lipid máu. Bệnh xảy ra thường xuyên hơn ở những cá nhân thuộc một số nhóm chủng tộc hoặc dân tộc nhất định bao gồm người Mỹ bản địa (người Mỹ bản địa), người Mỹ gốc Á, người Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha và người Mỹ gốc La tinh. Sự xuất hiện thường xuyên của T2DM trong các nhóm chủng tộc hoặc dân tộc đã đề cập và mối liên hệ chặt chẽ được quan sát thấy với các mối quan hệ huyết thống cấp độ một chỉ ra mạnh mẽ vai trò của các yếu tố di truyền trong nguyên nhân gây ra căn bệnh này, nhưng các yếu tố này rất phức tạp và vẫn chưa được xác định rõ. Tuy nhiên, không giống như T1DM, không có mối liên hệ nào của căn bệnh này được tìm thấy với các gen liên quan đến phản ứng miễn dịch bao gồm tự miễn dịch và do đó không có sự phá hủy tế bào β tuyến tụy do miễn dịch.

Béo phì đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa cân bằng nội môi của glucose toàn thân do ảnh hưởng của nó đến sự phát triển của tình trạng kháng insulin thông qua tác động của nó lên độ nhạy cảm của mô với insulin và do đó hầu hết nhưng không phải tất cả bệnh nhân mắc T2DM đều thừa cân hoặc béo phì. Hàm lượng mỡ trong cơ thể tăng, một đặc điểm của bệnh béo phì, là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với T2DM đến mức không chỉ tổng lượng mà cả sự phân bố mỡ trong cơ thể cũng xác định sự phát triển của tình trạng kháng insulin và sau đó là tăng đường huyết. Tăng mỡ bụng hoặc béo phì nội tạng thường liên quan đến loại bệnh đái tháo đường này so với tăng mỡ mông/dưới da hoặc béo phì ngoại vi. Do có liên quan chặt chẽ với việc tăng hàm lượng mỡ trong cơ thể hoặc béo phì, bệnh nhân mắc T2DM thường có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch khác nhau như tăng huyết áp và bất thường chuyển hóa lipoprotein đặc trưng bởi lượng triglyceride tăng cao và mức lipoprotein mật độ cao (HDL) thấp. Do kéo dài suốt đời và các rối loạn chuyển hóa đa dạng liên quan đặc trưng của tình trạng tăng đường huyết, T2DM, đặc biệt là ở những thập kỷ giữa và sau, thường liên quan đến sự phát triển của nhiều biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn.

Một số yếu tố nguy cơ chính của T2DM.

• Béo phì
• Rối loạn dung nạp glucose
• Đề kháng insulin
• Lối sống tĩnh tại
• Tiền sử gia đình
• Chủng tộc
• Lớn tuổi
• Buồng trứng đa nang

3. Bệnh đái tháo đường thai kỳ

GDM được định nghĩa là bất kỳ mức độ không dung nạp glucose hoặc bệnh đái tháo đường nào được chẩn đoán ngay từ đầu hoặc trong khi mang thai, thường là tam cá nguyệt thứ hai hoặc thứ ba. Định nghĩa này trước đây cũng bao gồm bất kỳ T2DM nào chưa được phát hiện có thể bắt đầu trước hoặc xảy ra tại thời điểm bắt đầu mang thai. Tuy nhiên, các khuyến nghị mới nhất của Hiệp hội quốc tế các nhóm nghiên cứu về bệnh đái tháo đường và thai kỳ loại trừ khỏi định nghĩa này bệnh đái tháo đường được chẩn đoán ngay từ đầu mang thai hoặc sau đó ở những phụ nữ có nguy cơ cao như béo phì, trong đó bất kỳ mức độ không dung nạp glucose nào được mô tả là bệnh đái tháo đường rõ ràng chưa được chẩn đoán trước đó thay vì GDM. GDM khác với bất kỳ bệnh đái tháo đường nào có từ trước ở những phụ nữ đang mang thai và thường tự khỏi ngay sau khi sinh con hoặc chấm dứt thai kỳ.

Trong giai đoạn đầu mang thai, cả lượng đường huyết lúc đói và sau khi ăn thường thấp hơn bình thường nhưng lượng đường huyết tăng lên trong tam cá nguyệt thứ ba của thai kỳ và trong trường hợp lượng đường huyết này đạt đến mức đái tháo đường, tình trạng này được gọi là GDM. Hơn 90% các trường hợp đái tháo đường và các biến chứng của nó xảy ra trong thai kỳ có thể là do GDM. Tỷ lệ mắc GDM thay đổi từ 1% đến 14% trong số tất cả các trường hợp mang thai và tỷ lệ lưu hành của nó bị ảnh hưởng rất nhiều bởi các quần thể được nghiên cứu. GDM xảy ra thường xuyên hơn ở một số nhóm chủng tộc hoặc dân tộc nhất định so với các nhóm khác và ảnh hưởng của dân tộc này đối với nguy cơ mắc GDM là rất quan trọng và đã được xác định từ lâu. Tỷ lệ mắc GDM cao nhất ở người Ấn Độ gốc Á, cao hơn ở người Úc bản địa, Trung Đông (người Liban, Syria, Iran, Iraq hoặc Afghanistan), người Philippines, người dân đảo Thái Bình Dương và Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc và Mexico. Tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn ở người da đen và thấp nhất ở phụ nữ da trắng không phải gốc Tây Ban Nha. Nguy cơ mắc GDM tăng theo tuổi tác, béo phì, tiền sử mang thai với trẻ lớn và bất kỳ tiền sử nào về tình trạng dung nạp glucose kém hoặc GDM. Hơn nữa, GDM có liên quan đến nguy cơ mắc T2DM suốt đời tăng lên. Do đó, việc sàng lọc thường xuyên và suốt đời đối với bất kỳ loại suy giảm glucose nào được khuyến khích mạnh mẽ để đảm bảo chẩn đoán sớm T2DM ở những cá nhân như vậy.

     4. Các loại bệnh đái tháo đường khác

Bên cạnh T1DM, T2DM và GDM, bệnh đái tháo đường ở nhiều dạng khác, mặc dù chiếm tỷ lệ nhỏ hơn so với kịch bản mắc bệnh đái tháo đường nói chung, đã được phát hiện có liên quan đến một số tình trạng cụ thể bao gồm nhiều bệnh lý và/hoặc một số rối loạn. Nổi bật trong số các loại bệnh đái tháo đường này bao gồm bệnh đái tháo đường do khiếm khuyết đơn gen trong chức năng tế bào β và do bất thường di truyền trong hoạt động của insulin, bệnh lý nội tiết, bệnh lý tuyến tụy ngoại tiết và một số tình trạng cụ thể khác.

Bệnh đái tháo đường gây ra do khiếm khuyết đơn gen trong chức năng tế bào β

Bệnh đái tháo đường do khiếm khuyết đơn gen trong chức năng tế bào β chỉ chiếm 0,6–2% trong tổng số các trường hợp đái tháo đường và chủ yếu bao gồm bệnh đái tháo đường khởi phát ở người trẻ (MODY) và bệnh đái tháo đường sơ sinh, bên cạnh các loại khác hiếm gặp.

Bệnh đái tháo đường khởi phát ở người trẻ tuổi

MODY là một nhóm bệnh đái tháo đường không đồng nhất về mặt di truyền, chuyển hóa và lâm sàng, chủ yếu không phụ thuộc insulin, do đột biến ở một số gen cụ thể liên quan đến chức năng tế bào β tuyến tụy, ảnh hưởng đến độ nhạy với glucose và tiết insulin sau đó mà không có hoặc có rất ít khiếm khuyết trong hoạt động của insulin. MODY, như tên gọi của nó, khởi phát sớm với tình trạng suy giảm dung nạp glucose và tăng đường huyết thường xảy ra trước 25 tuổi và thường bị chẩn đoán nhầm là T1DM hoặc T2DM. MODY chiếm chưa đến 2% trong tổng số các trường hợp đái tháo đường và 1–6% trong tổng số các trường hợp đái tháo đường ở trẻ em. MODY thuộc kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường và thường liên quan đến sự truyền dọc của rối loạn qua ít nhất ba thế hệ và biểu hiện kiểu hình chung của tất cả các thành viên trong gia đình mắc bệnh đái tháo đường. Cho đến nay, MODY có liên quan đến đột biến ở một trong 14 gen đã được xác định cho đến nay và các gen này chủ yếu nằm trên các nhiễm sắc thể khác nhau. Các dạng phổ biến nhất của nhóm bệnh đái tháo đường này là MODY2 và MODY3, cùng nhau chiếm hơn 80% tất cả các trường hợp mắc loại bệnh đái tháo đường này.

Các loại bệnh đái tháo đường khởi phát ở người trẻ và tên gọi khác của chúng dựa trên các gen liên quan

MODY2 (GCK MODY ). MODY2 là kết quả của một hoặc một số trong hơn 200 đột biến mất chức năng ở gen glucokinase (GCK) nằm trên nhiễm sắc thể 7p13 và chiếm 15–25% trong số tất cả các trường hợp MODY. Gen GCK mã hóa cho enzyme GCK, xúc tác bước đầu tiên và giới hạn tốc độ của quá trình phosphoryl hóa đường phân của glucose thành glucose-6-phosphate với tốc độ tỷ lệ thuận với nồng độ glucose. Tính chất xúc tác độc đáo này cho phép enzyme GCK hoạt động như một loại cảm biến glucose và cho phép các tế bào β tạo ra phản ứng tiết insulin phù hợp với nồng độ glucose hiện có. Các đột biến mất chức năng đặc trưng của MODY2 phá vỡ chức năng cảm biến glucose này của enzyme GCK sao cho chỉ mức đường huyết tăng nhưng không phải mức đường huyết bình thường mới có thể tạo ra phản ứng tiết insulin bình thường từ các tế bào β. Ở MODY2, tình trạng tăng đường huyết khi nhịn ăn vẫn ở mức nhẹ nhưng dai dẳng và ổn định và rối loạn này không phụ thuộc vào insulin. MODY2 không tiến triển về mặt lâm sàng với các triệu chứng nhẹ hoặc không có triệu chứng và thường không liên quan đến sự phát triển của các biến chứng vi mạch và mạch máu lớn. Gen GCK là vùng điểm nóng đột biến và hơn 600 đột biến đã được xác định trong 10 exon của gen này, có liên quan đến cả tình trạng tăng đường huyết và hạ đường huyết.

MODY3 (HNF-1α MODY) và MODY1 (HNF-4α MODY ). MODY3 là kết quả của đột biến mất chức năng ở gen HNF-1α nằm trên nhiễm sắc thể 12q24, mã hóa cho yếu tố phiên mã HNF-1α (yếu tố phiên mã MODY) và chiếm 30–50% trong số tất cả các trường hợp MODY. HNF-1α được biểu hiện ở thận, gan, ruột và tế bào β tuyến tụy và tham gia vào việc điều hòa biểu hiện của một số gen gan, nhiều gen trong số đó tham gia vào quá trình chuyển hóa glucose bao gồm chất vận chuyển glucose 1 và 2 (GLUT1 và GLUT2). Hơn 400 đột biến đã được xác định trong gen HNF-1α. MODY3 biểu hiện bằng sự tiến triển nhanh chóng có triệu chứng thành bệnh đái tháo đường rõ ràng, phản ánh qua tình trạng suy giảm tiến triển từ không dung nạp glucose đến tăng đường huyết nghiêm trọng, thường dẫn đến T1DM và T2DM giống như các biến chứng vi mạch và mạch máu lớn. MODY3 có liên quan đến việc giảm khối lượng tế bào β tuyến tụy do tỷ lệ apoptosis tế bào β tăng lên, đặc biệt là từ thập kỷ thứ ba của cuộc đời trở đi, và do đó, MODY3 được đặc trưng bởi sự giảm dần tiết insulin. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng và thời gian tăng đường huyết kể từ khi phát bệnh, MODY3 có thể phụ thuộc hoặc không phụ thuộc vào insulin.

MODY1 chiếm khoảng 5% trong tổng số các trường hợp MODY. MODY1 là do đột biến mất chức năng ở yếu tố phiên mã, gen HNF-4α nằm trên nhiễm sắc thể 20q13. HNF-4α chủ yếu được biểu hiện ở gan và cũng ở tế bào β của thận và tuyến tụy và điều chỉnh biểu hiện của các gen liên quan đến vận chuyển glucose, chuyển hóa và tiết insulin do chất dinh dưỡng gây ra cũng như chuyển hóa triglyceride và sinh tổng hợp lipoprotein. Đột biến HNF-4α được đặc trưng bởi khiếm khuyết tiến triển và suy giảm tiết insulin từ thời thơ ấu trở đi và giống với MODY3 về mặt lâm sàng. Nó liên quan đến tình trạng hạ đường huyết do tăng insulin trong thời kỳ sơ sinh, bắt đầu thuyên giảm trong thời kỳ trẻ sơ sinh và do đó, tình trạng suy giảm sản xuất insulin bắt đầu từ thời kỳ trẻ sơ sinh nhưng tình trạng tăng đường huyết và bệnh đái tháo đường toàn phát sau đó lại xuất hiện trong thời kỳ thanh thiếu niên. Đột biến HNF-4α và do đó MODY1 có liên quan đến việc giảm nồng độ apolipoprotein—apoAII, apoCIII và apoB và HDL và tăng nồng độ lipoprotein mật độ thấp (LDL).

Tăng đường huyết liên quan đến đột biến HNF-1α và HNF-4α ở MODY3 và MODY1 có thể được kiểm soát hiệu quả thông qua điều trị bằng sulfonylurea liều thấp. Các tác nhân này duy trì hiệu quả hoặc vẫn có hiệu quả trong nhiều năm và được ưu tiên điều trị đầu tay ở những bệnh nhân này so với insulin và các liệu pháp khác được sử dụng trong T1DM và T2DM. Tuy nhiên, để đảm bảo điều trị thích hợp, chẩn đoán sớm và chính xác là rất quan trọng để tránh dán nhãn sai các loại MODY này là T1DM hoặc T2DM và ngăn ngừa việc sử dụng các liệu pháp không phù hợp có thể tránh được ở những bệnh nhân này.

MODY5 (HNF-1β MODY ). MODY5 là kết quả của đột biến trong yếu tố phiên mã, gen HNF-1β nằm trên nhiễm sắc thể 17q12 và chiếm khoảng 5% trong số tất cả các trường hợp mắc MODY. HNF-1β tham gia vào quá trình điều hòa các gen liên quan đến nhiều quá trình phát triển phôi thai, đặc biệt là quá trình hình thành nhiều cơ quan khác nhau bao gồm gan, tuyến tụy, phổi, ruột, thận và đường tiết niệu sinh dục. MODY5 phát triển ở giai đoạn đầu tuổi vị thành niên hoặc trưởng thành. Các đột biến HNF-1β dẫn đến MODY5 thường biểu hiện dưới dạng u nang thận, u nang thận và hội chứng đái tháo đường, loạn sản thận, bệnh thận cầu thận teo nhỏ, dị tật đường tiết niệu và giảm cân khi sinh. Một số tình trạng này xuất hiện rõ ràng từ tuần thứ 17 của thai kỳ hoặc được thấy ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ, không phụ thuộc vào tình trạng tăng đường huyết. Rối loạn chức năng thận, rối loạn chức năng gan và bất thường tuyến tụy thường gặp khi rối loạn phát triển và bệnh thận giai đoạn cuối phát triển ở một nửa số bệnh nhân mắc MODY5 ở độ tuổi 45 không phụ thuộc vào tình trạng bệnh thận do đái tháo đường. Dị tật đường tiết niệu sinh dục đặc biệt là bất thường tử cung như tử cung thô sơ ngoài chứng loạn sản âm đạo cũng đã được báo cáo ở MODY5. Tình trạng phụ thuộc insulin phát triển tương đối sớm hơn do bất thường ở gan và tuyến tụy, đặc biệt là tình trạng kháng insulin ở gan và thiểu sản tuyến tụy. Tăng axit uric máu, bệnh gút, mức HDL thấp và mức triglyceride cao thường được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc MODY5.

Các loại MODY khác . Các loại MODY tương đối hiếm và ít phổ biến hơn, chiếm chưa đến 1% trong tổng số các trường hợp MODY, bao gồm:

• MODY4 (PDX-1/IPF-1 MODY ): MODY4 là kết quả của đột biến trong yếu tố phiên mã gen tụy và tá tràng-1 (PDX-1), còn được gọi là gen yếu tố thúc đẩy insulin (IPF)-1 nằm trên nhiễm sắc thể 13q12.2. PDX-1/IPF-1 tham gia vào quá trình phát triển của tuyến tụy ngoại tiết và nội tiết và đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa biểu hiện của các gen mã hóa insulin, glucagon, GLUT2 và GCK. Đột biến đồng hợp tử trong gen PDX-1/IPF-1 dẫn đến tình trạng không sản xuất, thiểu sản và suy tuyến tụy ngoại tiết và gây ra bệnh đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn (PND) trong khi đột biến gen PDX-1/IPF-1 dị hợp tử gây ra suy giảm tế bào β, dẫn đến tiết insulin bị khiếm khuyết và tăng đường huyết.
• MODY6 (NEUROD1 MODY ): MODY6 là kết quả của đột biến trong gen yếu tố phiên mã, yếu tố biệt hóa thần kinh-1 (NEUROD1) nằm trên nhiễm sắc thể 2q31. NEUROD1 thuộc họ yếu tố phiên mã xoắn-vòng-xoắn cơ bản và tham gia vào quá trình điều hòa một số con đường biệt hóa tế bào liên quan đến sự phát triển của tế bào thần kinh và tuyến tụy, đặc biệt là những con đường liên quan đến sự biệt hóa của tế bào đảo nội tiết (đảo Langerhans) bao gồm tế bào β tuyến tụy. Đột biến gen NEUROD1 cản trở quá trình trưởng thành của tế bào β và làm suy yếu khả năng cảm nhận glucose của chúng và do đó, làm suy yếu phản ứng tiết insulin của chúng. Đột biến gen NEUROD1 đồng hợp tử dẫn đến bệnh đái tháo đường ở trẻ sơ sinh và liên quan đến các bất thường về thần kinh trong khi đột biến dị hợp tử dẫn đến bệnh đái tháo đường khởi phát ở trẻ em hoặc người lớn.

Các loại MODY khác trong danh mục này bao gồm MODY7 (KLF11 MODY), là kết quả của đột biến ở gen yếu tố giống Kruppel 11 (KLF11) nằm trên nhiễm sắc thể 2p25 và MODY8 (CEL MODY), phát sinh từ đột biến ở gen lipase este carboxyl (CEL) nằm trên nhiễm sắc thể 9q34. Danh mục này cũng bao gồm MODY9 (PAX4 MODY), do đột biến ở yếu tố phiên mã họ PAX, gen PAX4 nằm trên nhiễm sắc thể 7q32 và MODY10 (INS MODY), là kết quả của đột biến ở INS nằm trên nhiễm sắc thể 11p15; cũng như MODY11 (BLK MODY), phát sinh do đột biến ở gen tương đồng của con người với gen tyrosine kinase (BLK) đặc hiệu của tế bào lympho B nằm trên nhiễm sắc thể 8p23.1.

Hơn nữa, còn có MODY12 (ABCC8-MODY), là kết quả của đột biến trong gen ABCC8 nằm trên nhiễm sắc thể 11p15 và ABCC8 mã hóa protein thụ thể sulfonylurea-1 (SUR1), một tiểu đơn vị của kênh kali nhạy cảm với ATP (KATP). MODY12 phản ứng với sulfonylurea.

Các loại còn lại bao gồm MODY13 (KCNJ11-MODY) và MODY14 (APPL1-MODY). MODY13 (KCNJ11-MODY) là do đột biến ở gen KCNJ11 nằm trên nhiễm sắc thể 11p15.1 mã hóa kênh chỉnh lưu hướng vào tế bào β, BIR (kênh kali chỉnh lưu hướng vào Kir6.2), một tiểu đơn vị của kênh kali nhạy cảm với ATP (KATP). MODY14 (APPL1-MODY) là kết quả của đột biến ở protein thích ứng, tương tác với miền PH của phosphotyrosine và khóa kéo leucine 1 (APPL1) hoặc gen protein tương tác với DCC 13-α (DIP13-α) nằm trên nhiễm sắc thể 3p14.3.

Bệnh đái tháo đường ở trẻ sơ sinh

Đái tháo đường sơ sinh (NDM), còn được gọi là đái tháo đường khởi phát sớm hoặc bẩm sinh, là bệnh đái tháo đường được chẩn đoán trong 6 tháng đầu đời. Đây là một rối loạn hiếm gặp với tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu là 1 trên 500.000–300.000 (1:500.000–1:300.000) trẻ sinh sống; mặc dù một nghiên cứu ở Ý đã báo cáo tỷ lệ mắc bệnh cao hơn là 1 trên 90.000 (1:90.000). NDM chủ yếu có nguồn gốc di truyền với 80–85% trường hợp xảy ra do khiếm khuyết đơn gen và được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết nghiêm trọng không kiểm soát được cùng với tình trạng giảm insulin máu và cần phải điều trị thay thế insulin. Các bất thường về di truyền dẫn đến rối loạn chức năng tế bào β và giảm khối lượng tế bào β do tăng chết tế bào β theo chương trình apoptosis hoặc không theo chương trình apoptosis. Những khiếm khuyết này cũng dẫn đến những bất thường về phát triển của tuyến tụy và/hoặc các tiểu đảo của nó hoặc trong những trường hợp rất hiếm gặp là hoàn toàn không có chúng dẫn đến giảm sản xuất và tiết insulin hoặc giảm insulin máu và trong trường hợp sau là thiếu hụt insulin tuyệt đối. Đái tháo đường ở trẻ sơ sinh rất khác biệt so với T1DM khởi phát sớm và khác với T1DM ở cả nguồn gốc và kiểu rối loạn tuyến tụy bẩm sinh và chủ yếu xảy ra trong 6 tháng đầu đời trong khi T1DM chủ yếu phát triển sau 6 tháng đời. Dựa chủ yếu vào các đặc điểm lâm sàng, NDM có thể có một trong hai dạng sau: đái tháo đường sơ sinh thoáng qua (TNDM) và đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn (PNDM).

TNDM là dạng phổ biến hơn, chiếm khoảng 55–60% trong số tất cả các trường hợp đái tháo đường sơ sinh. Bệnh thường khỏi trong vòng 12–18 tháng sau khi sinh nhưng trong phần lớn các trường hợp, NDM tái phát trong những năm cuối đời, từ cuối thời thơ ấu đến đầu hoặc cuối tuổi trưởng thành và biểu hiện dưới dạng T2DM, biểu hiện ở các mức độ nghiêm trọng khác nhau, nhưng rối loạn chức năng tế bào β dai dẳng, dẫn đến khả năng tiết insulin không đủ và/hoặc kháng insulin. Hơn nữa, bệnh đái tháo đường cũng có thể khởi phát trong điều kiện căng thẳng như thay đổi nội tiết tố như quan sát thấy ở tuổi dậy thì hoặc trong một số bệnh nhất định. TNDM thường là kết quả của những bất thường ở nhiễm sắc thể 6, cụ thể là liên quan đến sự biểu hiện quá mức của các gen được in dấu và biểu hiện từ cha ở vùng 6q24. Điều này bao gồm gen HYMAI, zinc finger protein, gen ZAC và gen PACAP1. Một tỷ lệ nhỏ các trường hợp TNDM phát sinh từ các đột biến trong gen ABCC8 còn được gọi là gen thụ thể sulfonylurea-1 (SUR1) và hiếm khi từ các đột biến gen KCNJ11 hoặc Kir6.2). Cả gen ABCC8 và KCNJ11 đều liên kết chức năng với nhau vì các gen này mã hóa cho các protein cấu thành các tiểu đơn vị riêng lẻ của kênh K _ATP của tế bào β . Kênh K _ATP là kênh kali nhạy cảm với ATP gồm tám tiểu đơn vị với hai loại tiểu đơn vị: bốn tiểu đơn vị điều hòa được mã hóa bởi gen ABCC8 (SUR1) và bốn tiểu đơn vị tạo lỗ được mã hóa bởi gen KCNJ11 (Kir6.2). Kênh này điều hòa quá trình tiết insulin từ các tế bào β của tuyến tụy, do đó cung cấp một liên kết trực tiếp với cân bằng glucose bình thường và sự rối loạn điều hòa của nó trong bệnh đái tháo đường.

PNDM là dạng NDM ít phổ biến hơn, không giống như TNDM, không thuyên giảm và tồn tại vĩnh viễn. PNDM thường là kết quả của đột biến trội trên nhiễm sắc thể thường dị hợp tử ở gen ABCC8 và gen KCNJ11 mã hóa tương ứng các tiểu đơn vị SUR1 và Kir6.2 của kênh K _ATP của tế bào β . Một số đột biến được xác định trong INS cũng gây ra PNDM. Bên cạnh đó, loại đái tháo đường sơ sinh này có liên quan đến một số hội chứng bao gồm rối loạn miễn dịch, bệnh đa nội tiết, bệnh ruột, hội chứng liên kết nhiễm sắc thể X (IPEX) và hội chứng Wolcott–Rallison. Hội chứng IPEX là một rối loạn tự miễn dịch do đột biến ở gen FOXP3. Các rối loạn tự miễn đặc trưng cho hội chứng IPEX bao gồm bệnh lý ruột tự miễn (một rối loạn tự miễn của ruột), viêm da hoặc chàm (một rối loạn tự miễn của da) và bệnh đa nội tiết (nhiều rối loạn tự miễn của các tuyến nội tiết, bao gồm tuyến tụy và tuyến giáp). WRS là một rối loạn lặn trên nhiễm sắc thể thường, là kết quả của các đột biến ở gen EIF2AK3. Các đặc điểm chính của rối loạn này bao gồm loạn sản nhiều đầu xương – hành xương và rối loạn chức năng gan. Đái tháo đường là một đặc điểm vĩnh viễn liên quan đến hội chứng này và trong các gia đình cận huyết; WRS đã nổi lên như là nguyên nhân thường gặp nhất của PNDM. Về mặt lâm sàng, không thể dự đoán liệu một rối loạn chức năng cân bằng glucose ở trẻ sơ sinh cụ thể cuối cùng có phát triển thành TNDM hay PNDM hay không, điều này giúp chẩn đoán chính xác và đánh giá nguyên nhân cơ bản của rối loạn bao gồm các yếu tố di truyền liên quan, một khía cạnh quan trọng trong việc quản lý rối loạn này.

Bên cạnh MODY và ​​NDM, còn có một số khiếm khuyết đơn gen khác trong chức năng tế bào β dẫn đến DM. Những khiếm khuyết này bao gồm các đột biến điểm trong DNA ty thể như đột biến 3243A-G trong gen RNA vận chuyển ty thể leucine-1 (MTTL1), dẫn đến điếc và đái tháo đường và các đột biến trội trên nhiễm sắc thể thường, dẫn đến tình trạng không có khả năng hoàn toàn hoặc chuyển đổi bất thường proinsulin thành insulin. Hơn nữa, nó cũng bao gồm các đột biến dẫn đến sản xuất các phân tử insulin có cấu trúc bất thường với sự liên kết thụ thể bị suy yếu.

Bệnh đái tháo đường do bất thường về mặt di truyền trong hoạt động của insulin

Một số bất thường về mặt di truyền trong hoạt động của insulin do suy giảm chức năng thụ thể insulin hoặc giảm số lượng thụ thể insulin, chủ yếu do đột biến gen thụ thể insulin (INSR) nằm trên nhiễm sắc thể 19, đã được xác định. Những bất thường này trong hoạt động của insulin dẫn đến tăng insulin máu hoặc kháng insulin và sau đó là tăng đường huyết nhẹ đến trung bình hoặc thậm chí có thể gây tăng đường huyết nặng đặc trưng của bệnh đái tháo đường rõ ràng. Các dạng bệnh đái tháo đường khác nhau do bất thường trong hoạt động của insulin, thường được mô tả là hội chứng kháng insulin nặng di truyền, bao gồm hội chứng kháng insulin típ A, bệnh đái tháo đường teo mỡ (lipoatrophic diabetes), hội chứng Donohue (bệnh leprechaun) và hội chứng Rabson–Mendenhall (RMS).

Hội chứng kháng insulin loại A là kết quả của đột biến ở gen INSR. Hội chứng này liên quan đến các rối loạn kinh nguyệt (vô kinh nguyên phát hoặc kinh thưa) và các dạng cụ thể của hội chứng buồng trứng đa nang đặc trưng bởi chứng rậm lông do tăng tiết androgen và nhiều nang to trên buồng trứng ở phụ nữ; ngoài ra, chứng tăng sắc tố da, một rối loạn sắc tố da, thường gặp ở phụ nữ hơn ở nam giới và béo phì thường gặp ở nam giới hơn ở nữ giới và tình trạng kháng insulin nghiêm trọng.

Đái tháo đường teo mỡ là hội chứng kháng insulin đơn gen nhưng không đồng nhất liên quan đến teo mỡ và loạn dưỡng mỡ và đặc trưng bởi tình trạng thiếu hụt chất béo, kháng insulin và rối loạn lipid máu, cụ thể hơn là tăng triglyceride máu. Đái tháo đường teo mỡ phát sinh do đột biến ở một số gen khác nhau, biểu hiện thành các hội chứng di truyền khác nhau. Nó có thể là kết quả của đột biến ở gen Laminin A/C (LMNA) nằm trên nhiễm sắc thể 1q21–22 và biểu hiện là rối loạn trội trên nhiễm sắc thể thường được gọi là teo mỡ một phần gia đình, còn được gọi là hội chứng Dunnigan hoặc Koberling-Dunnigan. Đái tháo đường teo mỡ cũng có thể là kết quả của đột biến ở gen AGPAT2 hoặc gen BSCL2. Gen AGPAT2 nằm trên nhiễm sắc thể 9q34 mã hóa enzyme 1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate- d- acetyltransferase-2, có liên quan đến quá trình tổng hợp triglyceride. Gen loạn dưỡng mỡ bẩm sinh Berardinelli-Seip loại 2 (BSCL2), còn được gọi là gen liên kết γ3 (GNG3) hoặc gen seipin, nằm trên nhiễm sắc thể 11q13 mã hóa seipin, một protein liên kết với lưới nội chất tham gia vào quá trình sinh tổng hợp giọt lipid. Cả hai đột biến này biểu hiện dưới dạng rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường được gọi là teo mỡ toàn thân bẩm sinh hoặc hội chứng Berardinelli-Seip.

Hơn nữa, các đột biến trong gen thụ thể insulin cũng có thể dẫn đến hội chứng Donohue (bệnh leprechaun) và RMS, cả hai đều biểu hiện ở trẻ sơ sinh, và bệnh đái tháo đường ở những hội chứng này được đặc trưng bởi tình trạng kháng insulin mạnh và tăng đường huyết nghiêm trọng.

Bệnh lý nội tiết

Một số bệnh lý nội tiết do hoặc do hoạt động bất thường của nhiều loại hormone có thể dẫn đến bệnh đái tháo đường. Bao gồm các bệnh lý nội tiết liên quan đến tình trạng tăng hoạt động của các hormone đối kháng một phần hoặc toàn bộ chức năng của insulin như hội chứng Cushing, bệnh to đầu chi, u tủy thượng thận, u tuyến giáp glucagon và cường giáp, là hậu quả của tình trạng tăng hoạt động của cortisol, hormone tăng trưởng, norepinephrine (và epinephrine), glucagon và hormone tuyến giáp. Bệnh đái tháo đường liên quan đến các rối loạn nội tiết này thường xảy ra khi đã có khiếm khuyết trong quá trình tiết insulin và/hoặc hoạt động của insulin. Một số bệnh lý nội tiết gây ra bệnh đái tháo đường thông qua việc ức chế quá trình tiết insulin và bao gồm u somatostatin, dẫn đến tiết quá nhiều somatostatin và tăng aldosteron nguyên phát hoặc hội chứng Conn gây hạ kali máu, liên quan đến tình trạng tiết quá mức và tăng hoạt động của hormone aldosterone. Bệnh đái tháo đường do nhiều bệnh lý nội tiết khác nhau gây ra thường sẽ khỏi khi các bệnh lý nội tiết được điều trị hoặc kiểm soát.

Bệnh lý tuyến tụy ngoại tiết

Một số bệnh của tuyến tụy ngoại tiết đã được phát hiện là nguyên nhân gây ra bệnh đái tháo đường nhưng sự đóng góp của các bệnh này vào tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường nói chung là rất nhỏ với dưới 0,5% trong số tất cả các trường hợp đái tháo đường do các bệnh của tuyến tụy ngoại tiết. Chúng bao gồm viêm tụy mãn tính (bệnh tụy xơ hóa), chấn thương (cắt tụy), nhiễm trùng, bệnh nhiễm sắc tố sắt di truyền, bệnh nhiễm sắc tố sắt thứ phát, xơ nang và tân sinh tụy (ung thư tuyến tụy và u tuyến tụy tiết glucagon). Tất cả các bệnh lý tuyến tụy này, ngoại trừ tân sinh tụy, chỉ dẫn đến bệnh đái tháo đường khi chúng đủ nghiêm trọng để gây tổn thương tụy rộng rãi, liên quan đến tuyến tụy nội tiết, bao gồm các đảo Langerhans, dẫn đến giảm đáng kể khối lượng tế bào β và suy giảm chức năng tế bào β. Bệnh đái tháo đường liên quan đến tân sinh tụy xảy ra ngay cả khi không có bất kỳ sự giảm khối lượng tế bào β nào.

Nhiễm trùng

Một số bệnh nhiễm trùng do vi-rút gây ra được biết là gây ra rối loạn chức năng tế bào β, chủ yếu thông qua sự phá hủy tế bào β và dẫn đến tăng đường huyết, dần dần biểu hiện thành bệnh đái tháo đường rõ ràng. Những bệnh này bao gồm các bệnh nhiễm trùng do cytomegalovirus, adenovirus, vi-rút Coxsackie B và quai bị gây ra. Bên cạnh đó, hội chứng rubella bẩm sinh, do vi-rút rubella gây ra, cũng có liên quan chặt chẽ với bệnh đái tháo đường, nhưng trong hầu hết các trường hợp, bệnh đái tháo đường này có liên quan đến sự hiện diện của HLA và các dấu hiệu miễn dịch khác, đặc trưng của T1DM. Hơn nữa, tình trạng kháng insulin có liên quan đến nhiễm vi-rút viêm gan C mãn tính và tiến triển của xơ hóa và tỷ lệ mắc T2DM rất cao đã được báo cáo trong số những cá nhân bị nhiễm vi-rút viêm gan C.

Do thuốc hoặc hóa chất gây ra

Một số loại thuốc và hóa chất được biết là có thể gây ra bệnh đái tháo đường. Các tác nhân này gây ra bệnh đái tháo đường thông qua việc làm suy yếu quá trình sản xuất hoặc tiết insulin, chủ yếu là do sự phá hủy các tế bào β hoặc thông qua việc giảm độ nhạy cảm của các mô với insulin, gây ra tình trạng kháng insulin. Bệnh đái tháo đường do tình trạng kháng insulin tăng lên do thuốc hoặc hóa chất chỉ xảy ra ở những cá nhân dễ bị tổn thương. Hơn nữa, các tác nhân này có thể làm trầm trọng thêm hoặc tăng mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng đường huyết ở những cá nhân đã mắc bệnh đái tháo đường rõ ràng. Các loại thuốc và hóa chất được biết là có thể gây ra bệnh đái tháo đường bao gồm glucocorticoid, diazoxide, thiazide, chất chủ vận thụ thể β ₂ (salbutamol và ritodrine), chất đối kháng β-adrenergic không chọn lọc, dilantin, các hormone bao gồm hormone tăng trưởng (ở liều rất cao), hormone tuyến giáp (thyroxine/triiodothyronine), somatostatin, estradiol, levonorgestrel và glucagon. Những chất này cũng bao gồm γ-interferon, chất ức chế protease (indinavir, nelfinavir, ritonavir và saquinavir), axit nicotinic và độc tố tế bào β bao gồm streptozocin (streptozotocin), cyclosporine, vacor diệt chuột và pentamidine, và một số thuốc chống loạn thần. Hơn nữa, chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, chẳng hạn như ipilimumab, nivolumab và pembrolizumab, được sử dụng trong liệu pháp miễn dịch ung thư để điều trị các bệnh ung thư giai đoạn tiến triển, bao gồm ung thư đầu và cổ, ung thư thận, ung thư biểu mô tiết niệu, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và u hắc tố bên cạnh các bệnh ung thư khác đã được báo cáo là gây ra T1DM mới khởi phát, thông qua rối loạn chức năng tế bào tiểu đảo β do miễn dịch.

Các hội chứng di truyền khác liên quan đến bệnh đái tháo đường

Có nhiều hội chứng khác, ngoài các hội chứng di truyền đã đề cập ở trên, thường liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường tăng cao. Những hội chứng này bao gồm hội chứng Down, hội chứng Turner, hội chứng Wolfram, hội chứng Klinefelter, múa giật Huntington, chứng mất điều hòa Friedreich, chứng loạn dưỡng cơ myotonic, hội chứng Laurence-Moon-Biedl, bệnh Porphyria và hội chứng Prader-Willi cùng một số hội chứng khác.

Các dạng bệnh đái tháo đường do miễn dịch không phổ biến

Các dạng bệnh đái tháo đường do miễn dịch không phổ biến rất hiếm khi xảy ra và chủ yếu bao gồm bệnh đái tháo đường liên quan đến hội chứng Moersch-Woltman (hội chứng người cứng [SPS]), kháng thể kháng thụ thể insulin (AIRA) và hội chứng tự miễn insulin (IAS; bệnh Hirata).

Hội chứng Moersch-Woltman hay SPS là một rối loạn tự miễn rất hiếm gặp ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương và đặc trưng bởi tình trạng cứng cơ trục (cơ ở thân và đầu) thay đổi liên tục, kèm theo co thắt cơ đau đớn. Bệnh nhân mắc SPS thường có nồng độ GADA cao và thường liên quan đến nhiều bệnh khác nhau bao gồm thiếu máu ác tính, viêm tuyến giáp, bạch biến và đái tháo đường loại 1. Mặc dù GADA được phát hiện ở hầu hết những người chỉ mắc T1DM; nhưng những người mắc SPS có hoặc không mắc đái tháo đường có nồng độ GADA cao hơn từ 50–100 lần.

AIRA thường liên quan đến nhiều bệnh tự miễn khác nhau, bao gồm viêm đường mật nguyên phát, lupus ban đỏ hệ thống và viêm tuyến giáp Hashimoto. AIRA thường liên kết với các thụ thể insulin trên nhiều mô đích insulin, ngăn chặn sự liên kết của insulin với các thụ thể này và do đó ngăn chặn các con đường truyền tín hiệu tiếp theo. Điều này dẫn đến bệnh đái tháo đường được đặc trưng bởi một dạng kháng insulin tiến triển nhanh và cực độ, trước đây được gọi là kháng insulin loại B. Ngoài ra, AIRA một khi đã liên kết với các thụ thể đích đôi khi có thể gây hạ đường huyết tăng insulin tự phát bằng cách hoạt động như chất chủ vận insulin. Bệnh đái tháo đường liên quan đến AIRA thường được đặc trưng bởi chứng tăng sắc tố đen và suy giảm sự phân hủy insulin.

Bệnh IAS hoặc bệnh Hirata được mô tả là một tình trạng bệnh lý, đặc trưng bởi sự hiện diện của các kháng thể tự miễn với insulin nội sinh (IAA) khi không có bất kỳ phơi nhiễm nào trước đó với insulin ngoại sinh, không có bất kỳ bất thường bệnh lý nào của các đảo tụy và biểu hiện dưới dạng tăng insulin máu nội sinh hạ đường huyết. Mặc dù, khuynh hướng mắc tình trạng này có từ khi sinh ra, nhưng bệnh rõ ràng thường xuất hiện ở tuổi trưởng thành và có thể được kích hoạt do tiếp xúc với một số loại thuốc và vi-rút. IAS có thể được kiểm soát thông qua việc quản lý chế độ ăn uống đơn giản.

Bệnh đái tháo đường dễ bị nhiễm ceton

Đái tháo đường dễ bị nhiễm toan ceton (KPD) mô tả một nhóm bệnh đái tháo đường không đồng nhất khác, giống như T2DM, đặc trưng là không liên quan đến sự phá hủy tế bào β tuyến tụy do miễn dịch nhưng không giống như T2DM, loại này biểu hiện các đợt DKA thường xuyên hoặc nhiễm toan ceton không rõ nguyên nhân. KPD xảy ra thường xuyên nhất ở người Mỹ gốc Phi và người châu Phi ở vùng cận Sahara châu Phi nhưng hiện nay đã được quan sát thấy ngày càng nhiều ở các quần thể người gốc Tây Ban Nha, Trung Quốc và Nhật Bản. Một trong những phân nhóm được mô tả tốt nhất của bệnh đái tháo đường này là bệnh đái tháo đường Flatbush, cùng với DKA theo từng đợt đặc trưng thường liên quan đến kiểu gen HLA-DR3 và/hoặc HLA-DR4. Những bệnh nhân mắc KPD biểu hiện nhu cầu điều trị thay thế insulin định kỳ nhưng tuyệt đối, đi kèm với các đợt DKA và ngoài các đợt DKA thường xuyên, bệnh đái tháo đường có thể được kiểm soát thông qua chế độ ăn uống đơn giản mà không cần điều trị thay thế insulin.

KẾT LUẬN

DM là một bệnh chuyển hóa không đồng nhất, biểu hiện bằng nhiều dạng khác nhau, mỗi dạng có nguồn gốc bệnh sinh lý riêng biệt nhưng thường biểu hiện dưới dạng một rối loạn có các đặc điểm chồng chéo và khó phân biệt. Việc điều trị và quản lý từng loại bệnh đái tháo đường này có một số đặc điểm riêng biệt nhưng có rất nhiều điểm tương đồng cũng như trường hợp của chính rối loạn này. Tất cả những điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chẩn đoán chính xác và kịp thời từng loại bệnh đái tháo đường này và vai trò quan trọng của việc hiểu biết bệnh sinh lý của chúng. Điều này rất quan trọng để bảo vệ những người mắc bệnh đái tháo đường khỏi việc tiếp xúc với các tác dụng phụ tiềm ẩn của các can thiệp dược phẩm không phù hợp, không hiệu quả hoặc không thể tránh được, thường làm chậm tiên lượng mong muốn và làm tăng thời gian tiếp xúc với tình trạng tăng đường huyết. Ngược lại, tình trạng tăng đường huyết kéo dài thường liên quan đến việc tăng nguy cơ biến chứng đái tháo đường vi mạch và mạch máu lớn, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và chủ yếu góp phần gây ra bệnh tật và tử vong liên quan đến bệnh đái tháo đường. Đối với bệnh đái tháo đường nói chung và đặc biệt là các loại bệnh đái tháo đường do đột biến gen hoặc các bất thường di truyền liên quan, chẩn đoán phân tử đúng và kịp thời có thể giúp phân tích rủi ro bệnh tật và giúp dự đoán bệnh tật cũng như xác định kịp thời những cá nhân có nguy cơ mắc bệnh cao hơn, đặc biệt là các thành viên trong gia đình. Xét nghiệm phân tử/di truyền dự đoán và quản lý phòng ngừa có thể đóng vai trò quan trọng trong những trường hợp như vậy. Hơn nữa, bất kể loại bệnh đái tháo đường nào, nhiều thay đổi lối sống và can thiệp khác nhau như kiểm soát chế độ ăn uống chặt chẽ, tập thể dục, thay đổi thói quen ít vận động hàng ngày và kiểm soát béo phì đều quan trọng trong việc phòng ngừa và quản lý bệnh đái tháo đường. Các chiến dịch giáo dục, giúp mọi người nhận thức được cơ chế sinh bệnh của căn bệnh này và các yếu tố rủi ro có thể kiểm soát khác nhau liên quan đến nó, cũng là một công cụ quan trọng trong việc quản lý và kiểm soát bệnh đái tháo đường.